El Cenozoico (65 millones de años a la actualidad) se caracteriza por el éxito de los mamíferos y las aves, cuya expansión fue propiciada por la desaparición de los grandes reptiles de la era anterior. En el mar, la fauna sobreviviente inició su recuperación. La proliferación de corales, moluscos y equinodermos, así como peces cartilaginosos, peces óseos y mamíferos acuáticos formó una comunidad muy similar a la actual. Las comunidades terrestres estuvieron representadas por la mayoría de las familias de angiospermas que ahora conocemos. Las más abundantes fueron las gramíneas y las herbáceas, que evolucionaron a partir de ancestros arbóreos; todas formaron extensas praderas que constituían el sustento de numerosos mamíferos.
Otro de los sucesos del cenozoico fue la propagación espectacular de mamíferos durante el Paleoceno. Las modificaciones que paulatinamente experimentaron, desde sus inicios en el Mesozoico y a lo largo del Cenozoico, se relacionan especialmente con el desarrollo del cerebro, la postura del cuerpo y la locomoción; el tipo de dentición, y cambios en el cráneo relacionados con la musculatura de la mandíbula y la reducción de los huesecillos del oído medio. Los primeros mamíferos del Cretácico, al igual que sus ancestros mesozoicos, fueron de talla pequeña y con características poco diferenciadas, del "tipo insectívoro".
A partir de la desaparición de los grandes reptiles a finales del Mesozoico, sus nichos ecológicos fueron ocupados paulatinamente por órdenes de mamíferos. La radiación evolutiva de los mamíferos muestra que los marsupiales habitaban todos los continentes, aun cuando hoy sólo se encuentran en Australia y América del Sur; en América del Norte sólo encontramos al tlacuache. Muchos mamíferos placentarios evolucionaron en América del Sur, aislada de los otros continentes. Allí se encontraron fósiles de armadillos, perezosos gigantes, numerosos roedores y marsupiales. La mayor parte de esta fauna desapareció cuando América del Norte se comunicó con el resto del continente por el Istmo de Panamá, durante el Plioceno. La invasión que sufrió la fauna del sur por la del norte, que incluía poderosos depredadores como los carnívoros dientes de sable, aparentemente produjo su extinción. Algunos mamíferos, como los cetáceos, las focas y los sirenios, se adaptaron a la vida acuática, transformando gradualmente sus patas en aletas y modificando la forma del cuerpo y sus hábitos respiratorios. Las ballenas llegaron a adquirir enormes tamaños, con la ventaja del sustento que proporciona el medio acuático.
En el Mioceno proliferaron los hominoideos, como Sivapithecus, Dryopithecus y Oreopithecus, que vivieron en Eurasia, en una época en la cual había bosques subtropicales. Estos primates se consideran los ancestros de los antropomorfos actuales. Oreopithecus es particularmente interesante, porque las características de su esqueleto muestran que posiblemente poseía postura bípeda y era capaz de sujetar objetos con sus manos. A finales del mioceno una serie de cambios climáticos modificó el entorno donde vivían estos animales. El clima se volvió más seco y frío, y provocó la extinción de la mayoría de los hominoideos; sólo algunos, como Sivapithecus y Dryopithecus, sobrevivieron al emigrar a África y el sudeste asiático.
Todos los ancestros de los humanos actuales se encuentran en África. Sin embargo, no se han podido establecer con claridad las relaciones que existen entre el linaje de los antropomorfos euroasiáticos y los primitivos fósiles de homínidos. Los miembros más antiguos de la familia humana, como Sahelanthropus tchadensis, que tiene un antigüedad de 6 a 7 millones de años, poseen dientes pequeños y un foramen magnum, orificio localizado centralmente en la base del cráneo; pero tienen una serie de características que los acercan más al chimpancé: cráneo pequeño y la parte inferior de la cara muy prominente. Lo mismo sucede con Orrorin tugenensis y Ardipithecus ramidus kadabba, de los que no se sabe si son protohumanos o ancestros de antropomorfos africanos como el chimpancé y el gorila.
La escasez de restos fósiles hace que la reconstrucción de la filogenia humana resulte extremadamente difícil. La interpretación de los fósiles realizada por los paleoantropólogos tampoco carece de controversias. Sin embargo, ciertas evidencias señalan con mayor o menor precisión los rasgos que distinguen el camino evolutivo seguido por nuestra especie. En primer lugar, la postura erecta y el desarrollo del bipedalismo; después el crecimiento espectacular del cerebro, que en un lapso de cinco millones de años se ha triplicado. El surgimiento de la especie humana marcó un hito en la evolución: había emergido la evolución cultural y con ella la capacidad de modificar conscientemente el entorno. La evolución cultural conllevaría con el tiempo a nuestra actual civilización.
