La recuperación de la catástrofe pérmica duró unos 10 millones de años. Al inicio del triásico, la fauna terrestre era muy escasa y uniforme, representada sobre todo por pocos géneros de reptiles mamiferoides. El Mesozoico se conoce como "la era de los reptiles", debido a que se registró una gran diversificación de estos animales. Por ejemplo, se conocen reptiles acuáticos como Plesiosaurus, Mosasaurus e Ichthyosaurus, todos ellos grandes depredadores que ocuparon la cumbre de la pirámide trófica marina. Entre los animales terrestres, los arcosaurios dieron origen, por un lado, a los cocodrilos y, por otro, a los pterosauros (reptiles voladores) y a los dinosaurios, que evolucionaron hacia finales del triásico.
Los dinosaurios se clasifican en dos grupos importantes: Saurischia, que incluye a temibles carnívoros bípedos como Tyrannosaurus y Deinonychus, y a los grandes herbívoros cuadrúpedos como Apatosaurus y Diplodocus —clasificados entre los animales más grandes que han existido sobre la Tierra—; y Ornithischia, dinosaurios herbívoros cuyos representantes más conocidos son Stegosaurus, poseedor de grandes placas dorsales posiblemente usadas como termorreguladores, y Triceratops, dinosaurio con cuernos perteneciente a un linaje que dio origen a los únicos supervivientes del grupo: las aves. Archaeopterix, del Jurásico medio; esto es importante porque su descubrimiento evidenció, por vez primera, la conexión entre reptiles y aves. Éste es un fósil excepcional, ya que muestra claramente la impresión de las plumas; de no haber sido así, por sus características generales se lo habría considerado un dinosaurio carnívoro.
Durante el Triásico (251-200 millones de años) y el Jurásico (200-145 m.a.), un grupo de reptiles mamiferoides evolucionó originando numerosas especies carnívoras y herbívoras. Al final del Cretácico pueden reconocerse los tres grandes grupos en que se dividen los mamíferos: los monotremas (ornitorrincos y equidnas de Australia); los marsupiales, que incluyen a los canguros, koalas y tlacuaches o zarigüeyas, y los euterios, que son los mamíferos placentarios. Se cree que los dinosaurios causaron la desaparición de los terápsidos y el "estancamiento" evolutivo de los mamíferos mesozoicos, que mantuvieron un tamaño pequeño.
Entre los abundantes invertebrados acuáticos de esta era se encuentran los moluscos bivalvos, caracoles, amonites y belemnites, semejantes a calamares, además de erizos de mar y crustáceos. Muchos de estos grupos desarrollaron gruesos caparazones y espinas, que seguramente constituían una protección contra depredadores cada vez más hábiles.
Las principales plantas fueron las gimnospermas, como las cícadas, ginkgos y coníferas. Al iniciarse el Cretácico se pone en marcha uno de los eventos de coevolución más interesantes: a partir de un ancestro tipo gimnosperma evolucionan las angiospermas o plantas con flores y, junto con ellas, se inicia la coevolución de sus polinizadores, generalmente insectos. Desde entonces, plantas y polinizadores se han adaptado mutuamente optimizando su función.
La extinción masiva más conocida involucra a los dinosaurios. Ésta es la base para establecer el límite entre el mesozoico y el cenozoico. Además de los dinosaurios, se extinguieron en ese tiempo los plesiosaurios, los amonites y los moluscos bivalvos rudistas, muy abundantes en el Cretácico. Se ha propuesto una gran cantidad de hipótesis sobre las causas de esta extinción en masa; la más reconocida es la del impacto de un asteroide en el área que hoy es Yucatán, el cráter de Chicxulub.
